Neurologische Universitätsklinik Bern

J.Mathis

Zusammenfassung

Die Narkolepsie ist eine potentiell invalidisierende Störung der "Schlaf & Wach-Struktur", charakterisiert durch Schlafattacken, affektive Tonusverluste, hypnagoge Halluzinationen, Schlaflähmungen und gestörten Nachtschlaf. Die Diagnose wird klinisch gestellt und Zusatzuntersuchungen, wie die aufwendige Polysomnographie sind im allgemeinen nur zum Ausschluss anderer Ursachen von Tagesschläfrigkeit notwendig. Die kürzlich nachgewiesene Korrelation zwischen einem bestimmten HLA Status und Kataplexie hat zu neuen pathogenetischen Hypothesen geführt. Die Behandlung hat das Ziel, die Ausübung des erlernten Berufes zu erhalten. Dabei werden Massnahmen zur Strukturierung des Tagesablaufes mit Einbau von Schlafpausen der medikamentösen Therapie vorangestellt. Neben Psychostimulantien zur Behandlung der Tagesschläfrigkeit und Trizyklika zur Unterdrückung der kataplektischen Attacken wurden in den letzten Jahren neuere Präparate mit Erfolg gegen die verschiedenen Narkolepsie-Symptome eingesetzt.

Résumé

La narcolepsie est une maladie potentiellement invalidisante du rythme veille-sommeil, characterisée par des perturbations de la vigilance et des pertes cataplexiques du tonus musculaire. La somnolence diurne culmine dans des accès de sommeil irrésistibles. L'endormissement est derangé par des hallucinations vivides et des paralysies du sommeil. Le sommeil nocturne est perturbé par des éveils répétés. Les attaques de cataplexie se manifestent par une atonie musculaire subite, souvent declanchées par des emotions vives. Le diagnostic se base surtout sur l'anamnèse et l'examen clinique. Les examens additionels tel que la polysomnographie servent seulement à exclure d'autres causes de somnolence diurnale. La relation avec un certain status du système immunologique HLA trouvée récemment a influencé les hypothèses pathogénétiques. Le but de la therapie est de conserver la capacité de travail. Des mesures pour structurer la journée, inclusant des pauses de sommeil diurnal precèdent la médication avec des stimulants et des tricycliques. Quelques nouveaux medicaments contre les divers symptomes de la narcolepsie ont été proposées ces dernièrs années

Summary

Narcolepsy is a potentially invalidating disorder of the sleep & wakefulness structure characterized by attacks of sleepiness, cataplexy, hypnagogic hallucinations, sleep paralysis and disturbed night sleep. The diagnosis is mainly based on the history. Additional sophisticated examinations such as nocturnal polysomnography are primarily indicated to exclude other causes of excessive daytime somnolence. The recently detected high correlation between a certain HLA-status and cataplexy led to new pathogenetic concepts. The primary aim of the therapy is to maintain the possibility to continue a job, rather than attempting a symptom free state. Measures to organize the day with planed naps should precede the use of medicaments. Beside stimulants against day time somnolence and tricyclic antidepressants to suppress cataplectic attacks some new drugs have been administered sucessfully against the various symptoms of narcolepsy in recent years.

Geschichte [1,2]

Der französische Neurologe und Psychiater Gélineau beschrieb 1880 in seinem Artikel "De la narcolepsie" [3] im Detail zwei Narkoleptiker mit kataplektischen Attacken, welche er bereits klar von epileptischen Anfällen unterschied. Symptomatische Formen von Narkolepsie traten während der Enzephalitis lethargica Pandemie und als Traumafolge während des 1.Weltkrieges gehäuft auf. Die moderne Narkolepsie-Forschung begann wohl mit der umfassenden Abhandlung über das Narkolepsie-Kataplexie-Syndrom durch Daniels 1934 [4] und durch die elektroenzephalographischen Untersuchungen im Schlaf durch Gibbs 1935 [5]. Weitere Meilensteine in der Narkolepsie-Forschung bildeten die Entdeckung des REM-Schlafes durch Aserinsky und Kleitmann 1953 [6], die Etablierung eines Tiermodells mittels systematischer Züchtung narkoleptischer Hunde in den USA in den 70-er Jahren und zuletzt die Entdeckung der hohen Korrelation zwischen Kataplexie und dem Histokompatibilitäts-Leukozyten-Antigen HLA-DR2 durch Honda [7].

Definition und Nomenklatur

Seit der Erstbeschreibung durch Gélineau besteht international keine Uebereinkunft über die exakten diagnostischen Kriterien, welche zur Diagnose der Narkolepsie gefordert werden müssen. In der älteren Nomenklatur werden symptomatische Fälle von einer idiopathischen Form der Narkolepsie abgegrenzt. Heute werden symptomatische Narkolepsie-Fälle als sehr selten eingestuft und gewisse Autoren bezweifeln sogar deren Vorkommen. Das isolierte Auftreten von narkoleptischen Einschlafattacken reihte Roth [1] als "isolierte Narkolepsie" unter die inkompletten Formen des Narkolepsie-Syndroms ein. Seit der Entdeckung der nahezu 100%-igen Korrelation zwischen Kataplexie und dem Nachweis des HLA-Faktors DR2 oder DQw1 wird für wissenschaftliche Zwecke zur Diagnose einer Narkolepsie obligat das Vorliegen von kataplektischen Attacken gefordert [7]. Die "isolierte Narkolepsie" wird dann den Hypersomnien zugeordnet. Für den klinischen Gebrauch erscheint uns der Begriff der "isolierten Narkolepsie" bzw "monosymtomatische Narkolepsie", welche aufgrund des Erscheinungsbildes der Einschlafattacken von den Hypersomnien abgegrenzt wird aber weiterhin als zweckmässig [8]. Die 1979 aufgestellte Forderung der "Association of Sleep Disorders Centers" nach einem polysomnographischen Nachweis von früh einsetzendem REM-Schlaf (Sleep onset REM) als diagnostisches Kriterium [9] ist für den klinischen Gebrauch unzweckmässig, weil die Durchführung dieser Untersuchung nur in grösseren Zentren möglich ist und ausserdem wiederholte Ableitungen notwendig wären.

Die Diagnose der Narkolepsie muss klinisch gestellt werden.

Klinik [1,2,8,10]

Die Narkolepsie ist mit einer Prävalenz von bis zu 0.1% etwa so häufig wie z.B. die Multiple Sklerose. Eine familiäre Häufung wird in 10-50% gefunden. Im Vordergrund der Beschwerden stehen bei praktisch allen Narkoleptikern die plötzlich auftretenden Attacken eines unwiderstehlichen Schlafbedürfnisses. Daneben finden sich unterschiedlich häufig kataplektische Sturz-attacken, hypnagoge Halluzinationen und Schlaflähmungen. Polysomnographisch liess sich während dieser 3 Zustände ein REM-Schlaf (paradoxer Schlaf) ähnlicher Befund erheben, weshalb sie auch als "REM-Phänomene" zusammengefasst werden [11]. Sehr häufig ist auch der Nachtschlaf gestört (Tabelle 1). Die ersten Symptome bei der Narkolepsie treten gewöhnlich im Alter von 15-25 Jahren auf und persistieren z.T. lebenslänglich. Häufig bestehen während vieler Jahre nur die Schlafanfälle. Das Vollbild entwickelt sich dann gewöhnlich innert 1-3 Jahren, in Einzelfällen tritt aber das diagnostisch entscheidende Symptom der kataplektischen Attacken erst Jahrzehnte später auf. Das Auftreten von hypnagogen Halluzinationen ist zeitlich meist nicht exakt dokumentierbar. Das gleichzeitige Vorkommen aller 4 Symptome ist eher selten (ca 15%). Die meisten Patienten leiden aber unter mehreren Symptomen. Monosymptomatisch sich manifestierende Kataplexien sind sehr selten, und Patienten mit monosymptomatischen Schlaflähmungen melden sich kaum beim Arzt. Hypnagoge Halluzinationen können isoliert auch bei Gesunden auftreten und haben als solche keinen Krankheitswert. Im Krankheitsverlauf bleibt eine gewisse Tagesschläfrigkeit dauernd bestehen, während die kataplektischen Attacken im Alter eher seltener werden. Die hypnagogen Halluzinationen und die Schlaflähmungen bestehen gewöhnlich ebenfalls nur während einer begrenzten Anzahl Jahre.

Die narkoleptische Einschlafattacke ist ein unwiderstehlich und imperativ auftretender, an sich physiologischer Schlaf, welcher zu Unzeiten auftritt. Auslösend wirken Situationen, in denen auch Gesunde eine gewisse Schläfrigkeit verspüren, z.B. beim längeren Sitzen, nach dem Essen, oder bei monotonen Geräuschen wie z.B. beim Zugfahren. In schwereren Fällen tritt der Schlaf aber auch beim Essen, während eines Telephongesprächs, bei der Arbeit, oder während einer Autofahrt auf, was schwerwiegende Folgen haben kann. Meist bemerkt der Patient eine zunehmende Schläfrigkeit und ist dann noch in der Lage die momentane Tätigkeit geordnet zu unterbrechen und abzuliegen. Selten treten die Attacken aber auch so plötzlich auf, dass es beim Stehenden zu einem Sturz kommt. Gelegentlich besteht, wie bei der Kataplexie, eine emotionale Erregung als auslösender Faktor. Gewisse Kranke berichten prodromal über ein Brennen in den Augen, Mundtrockenheit, Schwere der Extremitäten, Parästhesien, Doppelbilder oder Ptose. Der Patient kann sich willentlich eine gewisse Zeit gegen das Einschlafen wehren und ist während der Schlafattacke leicht weckbar. Nach dem Erwachen fühlen sich die Narkoleptiker ausgeruht oder sogar erfrischt, dies im Gegensatz zu dem Schlaf-Apnoe-Patient oder dem Epileptiker, welche sich nach einer Schlafattacke resp. postiktal abgeschlagen und müde fühlen. Eine verstärkte Müdigkeit im Intervall zwischen den eigentlichen Einschlafattacken ist typisch für die idiopathischen Hypersomnien, kommt aber in leichterem Ausmass auch beim Narkoleptiker vor.

Wenn sich der Patient gegen das Einschlafen wehrt, kann daraus ein hypovigilanter Dämmerzustand entstehen. Dabei führen die Betroffenen im "Halbschlaf" bei verminderter Kritikfähigkeit automatische Fehlhandlungen aus. Im Gegensatz zu den Patienten mit einer amnestischen Episode sind die Narkoleptiker dabei jederzeit "weckbar".

Die kataplektische Attacke, auch affektiver Tonusverlust genannt, wird aus dem Wachzustand heraus durch eine überraschende emotionale Erregung ausgelöst und äussert sich in einer plötzlichen Hypotonie der Skelettmuskulatur. Die Attacken manifestieren sich meist bilateral, häufig auch partiell und betreffen dann v.a. bulbäre Muskeln. Es kommt zum Herunterfallen des Kopfes, zu einer Ptose oder Doppelbildern. Auch leichtes Einknicken in den Knien, Innehalten im Sprechen oder sogar kurze Atemstillständen sind typisch. Im Falle einer generalisierten Hypotonie sacken die Patienten meist langsam zu Boden, wobei gewisse Auffangbewegungen noch möglich und Verletzungen selten sind. Dabei bleibt das Bewusstsein erhalten und willkürliche Augenbewegungen sind möglich. Gelegentlich ist der Muskeltonus nicht herabgesetzt, sondern es besteht eine Adynamie bzw. ein kurzer akinetischer Zustand bei erhaltenem Tonus. Selten ist der Muskeltonus wechselnd, wobei zuckende periorale Bewegungen wie im REM-Schlaf oder milde Myoklonien der Extremitäten beobachtet werden, welche leicht mit epileptischen Manifestationen verwechselt werden könnten. Die auslösende emotionelle Regung beinhaltet oft eine "triumphierende Freude". Kataplektische Attacken treten beispielsweise beim Sport während einer erfolgversprechenden Aktion auf oder anlässlich einer freudigen oder ärgerlichen Erregung, selten auch beim Husten, Niesen oder Nase- Schneuzen. Die Bewegungsunfähigkeit dauert meist 5-30 Sekunden, selten mehrere Minuten und ist dann plötzlich beendet, worauf der Patient absolut realitätsgerecht ohne jegliche Amnesiezeichen erzählt, was während des Anfalles um ihn herum geschehen ist. Uebergangsformen zur Schlaflähmung oder zur Einschlafattacke mit variablem Wachheitsgrad kommen jedoch vor. Die Häufigkeit kataplektischer Attacken variiert zwischen 100 pro Tag bis nur wenigen im Leben. Interessante Einzelbeschreibungen eines Status kataplecticus oder von unilateralen kataplektischen Attacken sind bekannt.

Die Schlaflähmung ist ein Lähmungszustand, den der Patient in wachem Zustand erlebt. Sie dauert meist etwas länger als die kataplektische Attacke nämlich etwa 1-10 Minuten und tritt nur beim Einschlafen oder beim Erwachen auf. Typischerweise kann der Patient aus einer Schlaflähmung durch externe Stimuli, wie Anrufen oder Anfassen, erlöst werden. In der Regel berichten die Patienten über 2-3 Attacken pro Monat, seltener treten sie aber auch jede Nacht auf. Charakteristischerweise sind die Attacken begleitet von starker Angst, welche auch dann nicht verschwindet, wenn der Patient sich über die Art der Erscheinung im klaren ist. Schlaflähmungen kommen auch ausserhalb des Narkolepsie-Kataplexie-Syndroms als isoliertes Symptom bei Gesunden vor und sind dann nicht selten familiär gehäuft.

Hypnagoge Halluzinationen oder Wachträume sind mit Schläfrigkeit verbunden auftretende Sinnestäuschungen von wenigen Minuten Dauer. Es handelt sich oft um äusserst lebhafte sensorische, meist visuelle Empfindungen, welche beim Einschlafen oder seltener beim Erwachen und am Tag auftreten. Besonders häufig halluzinieren die Betroffenen eine fremde Person im Schlafzimmer und fürchten dann wegen des realen Charakters der "Träume" das Einschlafen. Die Halluzinationen treten gehäuft auch im Zusammenhang mit Schlaflähmungen oder kataplektischen Attacken auf. Hypnagoge Halluzinationen bei gesunden Personen sind häufig und haben keinen Krankheitswert.

Über die Hälfte der Narkoleptiker leiden unter einem subjektiv gestörten Nachtschlaf, und viele betrachten diese "Dyssomnie" sogar als ihr Hauptübel. Die Gesammtschlafzeit pro 24 Stunden ist bei der Narkolepsie meist nicht verlängert. Der Nachtschlaf wird gestört durch die erwähnten hypnagogen Halluzinationen, Schlaflähmungen, häufigem Erwachen, aber auch durch eine abnorme motorische Unruhe z.B. in Form von periodischen Bewegungen im Schlaf (Myoclonus nocturnus), durch Vokalisationen oder - nicht so selten - durch ein gleichzeitig vorhandenes Schlaf-Apnoe-Syndrom. Seltener leiden Narkoleptiker sogar unter Einschlafstörungen (paradoxe Insomnie). Nach dem Aufwachen am Morgen fühlen sich die Narkolepsiepatienten in der Regel ausgeruht, im Gegensatz zu den Patienten mit einem Schlaf-Apnoe Syndrom.

Manchmal klagen Narkoleptiker über Kopfschmerzen vom Typ des Katerkopfschmerzes, über Sehstörungen wegen einer vigilanzabhängigen Fusionsschwäche, über autonome Störungen wie Mundtrockenheit, Bradykardie, Hypotension und eine Tendenz zu allergischen Reaktionen. Libidoverlust und Impotenz bestehen bei etwa einem Viertel der Narkoleptiker. Psychische Auffälligkeiten sind häufig. Die Affektarmut ist als Abwehrstrategie gegen die affektiv ausgelösten Symptome zu interpretieren. Sekundäre neurotische Entwicklungen oder Depressionen entstehen durch den ewigen Kampf gegen das Einschlafen am Tag und den gestörten Nachtschlaf aber auch bedingt durch das häufig fehlende Verständnis von Seiten der Angehörigen und die schwerwiegenden Probleme am Arbeitsplatz. Gewisse Autoren sprechen geradezu von einer "narkoleptischen Wesensänderung" [11]. Eine leichte Adipositas ist bei Narkoleptikern häufig anzutreffen, während die übrige körperliche Untersuchung gewöhnlich normal ausfällt.

Aetiologie und Pathogenese

Die hohe Korrelation des Narkolepsie-Kataplexie-Syndroms mit einem spezifischen HLA Status spricht für einen hereditären Faktor und gilt als Hinweis für eine mögliche Beteiligung des Immunsystems. In einer Normalbevölkerung kann das Antigen HLA DR2 nur in ca 20-40% nachgewiesen werden. Der Vererbungsmodus des HLA Gens ist beim Mensch jedoch unbekannt. Es wurde postuliert, dass die Träger des Genes durch Hinzutreten eines exogenen Realisationsfaktors, z.B. eines viralen Antigens via einen sekundär in Gang gesetzten Immunmechanismus narkolepsiekrank werden [12]. Zu einer entzündlichen Genese würden auch der gelegentlich beobachtete Beginn nach einem Infekt und die oft diskret abnormen Liquorbefunde passen [2]. Pathogenetisch vermutet man eine Störung des Schlaf-Wach-Zyklus und eine "Auflösung der Grenzen zwischen den bekannten Schlafstadien" mit Auftreten von "dissoziierten NREM- und REM-Phänomenen" losgelöst vom normalen Tag-Nacht-Zyklus. Dissoziiert bedeutet, dass sich ein Teilaspekt eines bestimmten Schlafstadiums manifestiert in der "fremden Umgebung" einer anderen Vigilanzlage, sei es im Schlaf oder im Wachzustand [13]. Man spricht etwas salopp auch von einer Dissoziation zwischen "psychischem und somatischem Schlaf". Pathologisch-anatomisch wurde bei den symptomatischen Formen Läsionen im Hypothalamus und Meso-Dienzephal nachgewiesen, bei der idiopathischen Form war der pathologisch-anatomische Befund praktisch immer normal.

Diagnose und Differentialdiagnose

Die Diagnose der Narkolepsie stützt sich in erster Linie auf die exakte Anamnese, welche stets in Gegenwart des Lebenspartners durchgeführt werden sollte. Nur dieser ist in der Lage über die nächtlichen Symptome des Patienten verlässliche Angaben zu machen. Die Angehörigen sollten aber auch direkt vom Arzt über die organische Natur der Erkrankung mit ihren willentlich nicht beeinflussbaren Symptomen informiert werden.

Wenn kataplektische Attacken vorhanden sind, ist es meist einfach die Diagnose zu stellen, und Zusatzuntersuchungen sind dann selten nötig. Differentialdiagnostisch gilt es aber an epileptische und an einige nicht-epileptische Anfallsarten zu denken [14]. Die Muskelschwäche bei der Myasthenie kann einmal unerwartet rasch auftreten, ist jedoch durch Tensilon zu beheben. Die tonischen Hirnstammanfälle sind meist unilateral und begleitet von Schmerzen und Parästhesien. [15]. Bei älteren Personen denke man auch an "Drop attacks" wegen vertebro-basilärer Insuffizienz oder an atonische Attacken bei Hydrozephalus und Frontalhirnläsionen sowie bei Frauen an die idiopathischen Sturzattacken. Bei der Abgrenzung epileptischer Phänomene gilt es zu berücksichtigen, dass auch bei der Kataplexie periorale Zuckungen oder sogar Bewegungen der Extremitäten auftreten können.

Solange kataplektische Attacken (noch) fehlen und eine übermässige Tagesschläfrigkeit dominiert, müssen die differentialdiagnostischen Erwägungen weit gefasst werden [10,16,17]. Aetiologisch (Tabelle 2) muss hauptsächlich ein Medikamenten- oder Drogenabusus ausgeschlossen werden, wobei auch ein langjähriger Gebrauch von Stimulantien in Frage kommt. Viele der häufig gebrauchten Medikamente (Diuretika, Betablocker, Antibiotika) können indirekt zu Tagesschläfrigkeit führen indem sie den Nachtschlaf beeinträchtigen. Bei Verdacht auf ein Schlaf-Apnoe Syndrom führen wir eine nächtliche Oxymetrie und anschliessend eine Polysomnographie durch [18]. Diese aufwendige Untersuchung, bei der während einer ganzen Nacht kontinuierlich das EEG, die Atmung, die Sauerstoffsättigung perkutan, die Augenbewegungen und die Aktivität verschiedener Muskeln registriert wird, ist ebenfalls indiziert bei Anhaltspunkten für nächtliche epileptische Anfälle oder periodische Bewegungen im Schlaf. Bei Anhaltspunkten für neurologische oder neuropsychologische Defizite sind neuroradiologische Abklärungen und Laboruntersuchungen von Blut und Liquor angezeigt. Ergeben diese Zusatzuntersuchungen keine Hinweise auf eine Enzephalopathie bleibt als Ausschlussdiagnose die idiopathische Hypersomnie. Der, von gewissen Autoren geforderte polysomnographischen Nachweis einer verkürzten mittleren Einschlaflatenz und pathologisch früh auftretender REM Perioden ist nicht spezifisch für die Narkolepsie, sondern findet sich auch beim Schlaf-Apnoe Syndrom, bei Depressionen, bei Anorexia mentalis und möglicherweise sogar beim Gesunden nach Schlafentzug. Diese Untersuchung ist deshalb nicht geeignet um eine "isolierte Narkolepsie" von den verschiedenen Formen von Hypersomnie abzugrenzen. Die elektroenzephalographische Objektivierung einer Tagesschläfrigkeit [19] ist indiziert bei Narkoleptikern, welche dissimulieren, um den Fahrausweis nicht zu verlieren oder bei Drogenabhängigen, welche auf diese Weise versuchen, Amphetaminpräparate zu erhalten [8]. Eine einfache Methode um sowohl den gestörten Nacht-Schlaf wie auch längerdauernde Schlafattacken am Tag unter den gewohnten Lebensbedingungen zu erfassen stellt die Langzeitregistrierung der Bewegungsaktivität mittels eines am Handgelenk getragenen Akzelerometers dar [20]. Die Methode hat sich sowohl bei Schlaf-Apnoe- [21] wie auch bei Narkolepsie Patienten [22] als wertvoll erwiesen und eignet sich dank der Einfachheit insbesondere gut für eine Verlaufskontrolle unter Therapie. Die HLA-Typisierung ist besonders hilfreich in unklaren Fällen, z.B. wenn die kataplektische Natur rezidivierenden Stürze nicht gesichert ist oder bei isolierter Tagesschläfrigkeit. Das Fehlen der HLA-Antigene DR2 und DQw1 macht eine Narkolepsie zwar sehr unwahrscheinlich kann sie aber letztlich nicht ausschliessen. Die hypnagogen Halluzinationen treten immer im Zusammenhang mit einem Müdigkeitsgefühl und meist beim Einschlafen auf, wodurch sie sich von ähnliche Erscheinungen bei Psychosen und bei Delirium tremens unterscheiden.

Therapie [10,11,23]

Die detaillierte Aufklärung des Patienten und seiner Angehörigen über die organische Natur der Erkrankung ist bereits ein wichtiger Teil der Behandlung. Der Arzt soll sich dabei bewusst sein, dass der Patient Angst hat, seine Symptome wahrheitsgetreu zu berichten, weil er selbst zunächst an eine psychische Ursache denkt. Die Angehörigen glauben, dass die Symptome dem Willen unterworfen wären und interpretieren die Tagesschläfrigkeit als Faulheit. In Patientenvereinigungen finden die Erkrankten häufig am ehesten das notwendige Verständnis. In der Schweiz kann sich der Narkoleptiker an folgende Adresse wenden:

SCHWEIZERISCHE NARKOLEPSIE GESELLSCHAFT
Sekretariat
Mme B.Langer
Magnenette 69
1350 Orbe

Die Betreuung eines Narkolepsie Kranken umfasst neben der medikamentösen Therapie auch die psychosoziale Führung im Berufsleben und in der Freizeit. Im Hinblick auf die Berufswahl sollte von Berufe welche das Führen von Fahrzeugen, das Arbeiten auf Dächern oder Gerüsten, Tätigkeiten an gefährlichen Maschinen oder Schichtarbeit erfordern abgeraten werden. Die wichtige Frage der Verkehrstauglichkeit eines Narkolepsie Patienten muss individuell abgewogen werden, da nicht generell für alle Narkoleptiker ein erhöhtes Unfallrisiko angenommen werden darf [24,25]. Ueber die Verkehrstauglichkeit bei Patienten mit übermässiger Tagesschläfrigkeit bestehen in der Schweiz keine Richtlinien wie beispielsweise bei der Epilepsie. Gefährlich sind Patienten, welche ihre Tagesmüdigkeit unterschätzen und solche bei denen die Müdigkeit überraschend auftritt und nicht auf die Behandlung anspricht. In solchen Fällen muss das Führen eines Kraftfahrzeuges ärztlich untersagt werden solange die Behandlung nicht den gewünschten Erfolg zeigt. Vor Beginn einer Behandlung sollten die Narkolepsie Symptome mittels eines "Tagebuches" während mindestens einer Woche dokumentiert werden. Während der Behandlung kann das Führen eines Tagebuchs den Patienten zu einer regelmässigen Lebensführung motivieren. Als Erstes muss der häufig gestörte Nachtschlaf verbessert werden, weil dadurch alle anderen Symptome ebenfalls günstig beeinflusst werden. Massnahmen wie Rhythmisierung des Tagesablaufes mit geplanten Schlafpausen, allenfalls eine Gewichtsabnahme, die Einnahme mehrerer kleiner Mahlzeiten bei kohlehydratarmer Diät, Alkoholabstinenz und regelmässiger Sport im Freien sollen der medikamentösen Therapie vorangestellt werden.

Die medikamentöse Therapie soll und kann nicht die völlige Symptomfreiheit zum Ziel haben. Die Beschwerden müssen soweit vermindern werden, dass die Ausübung des erlernten Berufes möglich bleibt. Es braucht Geduld, das richtige Medikament (Tabelle 3) und die niedrigst benötigte Dosierung zu finden. Es ist meistens möglich, die Symptome befriedigend zu mildern, wobei häufig eine Kombination verschiedener Medikamente nötig ist.

Störungen des Nachtschlafs sollen zuerst behandelt werden. Wenn sichergestellt ist, dass kein Stimulantientabusus besteht oder die Stimulantien und andere schlafhemmende Mittel wie Beta-Blocker mit zentraler Wirkung nicht abends eingenommen werden empfehlen gewisse Autoren den vorübergehenden Einsatz von Benzodiazepinen [11]. Mit abendlichen kleinen Dosen von Phenothiazinen lässt sich eine allfällige residuelle Wirkung von Stimulantien blockieren [11].

Gammahydroxybuttersäure ist ein natürlich vorkommender Metabolit im Nervensystem welcher hauptsächlich fördernd auf den NREM-Schlaf wirkt und auch mit Erfolg bei Insomnie angewendet wurde. Beim Narkoleptiker bewirkte die Einnahme von Gammahydroxybuttersäure abends oder wiederholt während der Nacht [26,27,28] eine signifikante Reduktion von Kataplexien, hypnagogen Halluzinationen und Schlaflähmungen. Die Tagesschläfrigkeit wird auch etwas reduziert, was als Folge des verbesserten Nachtschlafs interpretiert wurde. Die Dosis der gleichzeitig verabreichten Stimulantien konnte häufig reduziert werden. Als Nebenwirkungen, wurden nach jahrelanger Medikamenteneinnahme eine passagere Enuresis, Schlafwandeln sowie eine Gewichtsabnahme, jedoch nie eine Gewöhnung beobachtet. Wir verwenden dieses Mittel bei Narkoleptiker hauptsächlich zur Verbesserung eines gestörten Nachtschlafes.

Periodische Bewegungen im Schlaf (nächtlicher Myoklonus) werden durch niedrig dosiertes Madopar reduziert [29]. Obwohl dabei die Schlafstruktur kaum verändert wird liess sich manchmal ein günstiger Einfluss auch auf die Tagesmüdigkeit nachweisen [30,31]. Die ursprünglichen Hoffnungen, welche in die Wirkung eines "Schlafhormons", wie z.B. das "Delta Sleep inducing Peptide" (DSIP) gesteckt wurden, haben sich bisher nicht erfüllt.

Bei übermässiger Tagesschläfrigkeit werden einschleichend Stimulantien verordnet. Eine ähnliche Wirkung haben Appetitzügler und kürzlich wurde mit Erfolg ein Alpha Stimulator (Modafinil) eingesetzt. Wegen der schlafhemmenden Wirkung sollen Stimulantien bevorzugt am Morgen und nicht später als bis 16.00 eingenommen werden. Bei Kindern dürfen Stimulantien nur am Morgen verabreicht werden, weil sonst Wachstumsstörungen resultieren können. Wegen der Toleranzentwicklung und Suchtgefahr empfehlen sich regelmässige Medikamentenpausen z.B. an Wochenenden. Gleichzeitig eingenommene antikataplektischen Mittel dürfen dabei nicht abrupt abgesetzt werden! Wichtig ist auch an die paradoxe Wirkung von hohen Stimulantien-Dosen zu denken, welche zu Schlafstörungen und folgedessen zu verstärkter Tagesschläfrigkeit führen. Bei nur leichter Tagesschläfrigkeit werden Ephedrin oder Nootropika wie Piracetam empfohlen. Als Mittel erster Wahl setzen wir den Appetitzügler Mazindol (Teronac) ein. Dieses Mittel wirkt etwas schwächer als Amphetamin, verursacht jedoch weniger Nebenwirkungen und soll weniger Toleranzentwicklung oder Abhängigkeit hervorrufen. In einer Dosierung von 0,5-4mg/Tg lässt sich die Tagesschläfrigkeit in ca 60%-80% der Narkoleptiker befriedigend behandeln. Nebenwirkungen wie in Tabelle 4 angegeben treten häufig auf, sind jedoch selten so ausgeprägt, dass die Behandlung abgebrochen werden muss [32,33]. Etwas stärker und während dem ganzen Tag wirksam ist Pemolin (Stimul) in einer einmaligen morgendlichen Dosierung von 50-100mg [11,34]. Bei ausgeprägter Schläfrigkeit muss dieses Mittel gelegentlich mit dem kurzfristig wirkenden Methylphenidat (Ritalin) kombiniert werden. Wenn die Schläfrigkeit nur zu bestimmten Zeiten am Tag auftritt ist Methylphenidat auch allein gut wirksam. Passagere Nebenwirkungen sind häufig, im Gegensatz zu Gesunden ist die Suchtpotenz bei Narkoleptikern jedoch gering. Meier-Ewert fand unter 300 Narkoleptikern nur einen einzigen, bei dem es im Laufe der Jahre zu einer Dosissteigerung auf 10 Tabletten Methylphenidat gekommen ist [10]. Eine pharmakologische Interaktion mit trizyklischen Antidepressiva macht bei einer Kombinationsbehandlung eine Dosis-reduktion des Stimulans auf 1/3 notwendig. Anlässlich der regelmässig durchzuführenden ärztlichen Kontrollen muss auf Zeichen psychotischer Entgleisung, als Hinweis auf eine Stimulantien-Intoxikation geachtet werden [35]. Umgekehrt sollte bei schizophreniformen Psychosen differentialdiagnostisch an eine Narkolepsie gedacht werden [36]. Beim endgültigen Absetzen von Stimulantien muss wegen der Rebound-Hypersomnie langsam ausgeschlichen werden.

Von den schlafhemmenden Mitteln dürfte das Modafinil ein zentraler Alpha 1 Agonist in Zukunft bei Narkolepsie-Patienten vermehrt eingesetzt werden. Dieses Mittel wurde in militärmedizinischen Labors in Frankreich entwickelt mit dem Ziel, wichtige militärische Funktionsträger im Ernstfall während 48 Stunden ohne Unterbruch wach zu halten. Es vermindert die Tagesschläfrigkeit signifikant sowohl bei Narkolepsie wie auch bei den verschiedenen Formen der idiopathischen Hypersomnie [37]. Während einer Behandlungsdauer von mehreren Jahren wurden keine relevanten Nebenwirkungen, insbesondere keine Schlafstörungen festgestellt und keine Toleranzentwicklung beobachtet. Selegilin (Deprenyl) ein MAO-B Hemmer zeigte ein ähnliches Wirkungsprofil wie die Amphetamine. Die Wirkung dieses Antiparkinson-Mittels auf die Tagesschläfrigkeit ist möglicherweise mehr auf Amphetamin-ähnliche Metaboliten zurückzuführen, welche im Urin, der damit behandelten Patienten nachgewiesen werden konnten als auf eine selektive MAO-B Hemmung [38]. Bei periodischer Hypersomnie wurde Lithium Carbonat mit Erfolg angewendet [1]. Die Lichttherapie mit dem Ziel eine Phasenverschiebung des zirkadianen Rhythmus hervorzurufen hat bei der Narkolepsie im Gegensatz zu der "Winter-Depression" keinen Effekt [39]

Zur Therapie der "REM-Phänomene" (Kataplexie, Schlaflähmung und hypnagoge Halluzinationen) werden trizyklische Antidepressiva eingesetzt, welche den REM-Schlaf unterdrücken, indem sie die Wiederaufnahme von Serotonin bzw Adrenalin aus dem synaptischen Spalt hemmen. Die meisten Nebenwirkungen (Tabelle 4) sind passager. In Kombination mit Stimulantien kann es aber zu hypertensiven Krisen kommen und bei Langzeitbehandlung wurden Toleranzerscheinungen beobachtet. Beim Absetzen treten vermehrt Kataplexien und Depressionen auf, weshalb diese Mittel nicht kurzfristig am Wochenende zusammen mit den Stimulantien unterbrochen werden dürfen. Stattdessen ist für diese Medikamentengruppe während der Ferien eine Medikamenten-Pause einzulegen, wobei das Mittel langsam ausgeschlichen werden soll. Clomipramin (Anafranil) gilt als das Mittel erster Wahl, weil es in niedrigen Dosen am besten wirkt. In der parenteralen Form wird Clomipramin beim Status kataplektikus gebraucht. Mit etwas weniger anticholinergen Nebenwirkungen behaftet, jedoch auch schwächer wirksam ist Protryptilin (Vivactil) welches in der Schweiz über die Auslandapotheke aus den USA zu beziehen ist. Das ebenfalls schwächer wirksame Viloxazin ist ein Propranolol-Derivat, welches selektiv die Wiederaufnahme von Noradrenalin aus dem Synapsenspalt hemmt. Es vermindert den REM-Schlaf und unterdrückt somit ebenfalls die "REM-Phänomene" [40]. Es hat aber im Gegensatz zu den trizyklischen Antidepressiva keine anticholinergen Nebenwirkungen und verursacht auch keine Impotenz, weshalb wir dieses Mittel heute vermehrt auch zuerst einsetzen. Es muss ebenfalls über die Auslandapotheke aus der BRD bezogen werden. Von L-Tyrosin wurde an einer kleinen Patientenzahl über einen dramatischen Effekt berichtet [41], indem nach 6 Monaten Behandlung sowohl alle 4 Kardinalsymptome des Narkolepsie-Kataplexie-Syndroms wie auch die Schlafstörungen und die Depressionen verschwanden. Eine Doppelblindstudie ergab jedoch nur einen diskreten stimulierenden Effekt [42]. Zimeldine [43], Femoxetine [44], oder Fluoxetine [45] alle drei selektive "Wiederaufnahme-Blocker" von Serotonin ohne anticholinerge Nebenwirkungen bewirkten ebenfalls eine deutliche Reduktion der kataplektischen Attacken.



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